Pada tahun 1937, ia mengikuti pelatihan penerbangan dasar di Randolph Field Air Force Base di San Antonio, Texas, dan menunjukkan sejak awal bakatnya sebagai pilot.
Dia dengan cepat naik pangkat dan tidak lama kemudian Tibbets menjadi komandan Skuadron Pemboman ke-340 dari Grup Pemboman ke-97.
Dia kemudian memimpin misi pembom berat siang hari Amerika pertama di atas Perancis yang diduduki pada bulan Agustus 1942, menargetkan lapangan kereta api di kota Rouen, Prancis.
Dua bulan kemudian, ia memimpin serangan bom Amerika pertama terhadap lebih dari 100 pembom di Eropa, menargetkan lokasi industri di kota Lille, Prancis.
Meskipun misi tersebut diklasifikasikan berhasil, pemboman yang tidak akurat telah menyebabkan banyak warga sipil tewas.
'Pertama kali saya menjatuhkan bom pada target di sana, saya melihat hal-hal itu jatuh karena kita bisa melakukannya di B-17,' Tibbets berbicara tentang misi pertama itu.
“Kemudian saya melihat kepulan asap hitam dan api dalam beberapa kasus. Saya berkata pada diri saya sendiri, “Orang-orang terbunuh di bawah sana yang tidak ada urusannya terbunuh. Mereka bukan tentara.""
Tibbets dengan cepat membuang pikiran itu setelah teringat pelajaran yang diajarkan teman sekamar dari sekolah kedokteran kepadanya.
“Teman sekelasnya pernah mengatakan, mereka tidak dapat mempraktikkan kedokteran karena mereka memiliki simpati yang terlalu besar kepada pasien mereka.