Dalam Pemilu Legislatif 2004, Zulkifli terpilih menjadi anggota DPR dari daerah pemilihan Lampung.
Karier politiknya terus naik karena ditunjuk sebagai Ketua Fraksi PAN di Dewan Perwakilan Rakyat (DPR).
Setelah lolos menjadi anggota Dewan, Zulkifli kemudian terpilih menjadi Sekretaris Jenderal PAN periode 2005-2010.
Selama berkiprah menjadi anggota DPR, Zulkifli pernah menjadi Ketua Panitia Angket BBM DPR pada 2008 sampai 2009.
Presiden Susilo Bambang Yudhoyono kemudian mengangkat Zulkifli sebagai Menteri Kehutanan pada 2009.
Dalam Pemilu Legislatif 2014, Zulkifli kembali terpilih menjadi anggota DPR dari daerah pemilihan Lampung I.
Setelah itu, Zulkifli terpilih sebagai Ketua Majelis Permusyawaratan Rakyat (MPR) periode 2014-2019. Saat itu dia menang dalam voting dengan meraih 347 suara.
Posisi Zulkifli di PAN semakin melesat setelah terpilih menjadi Ketua Umum melalui kongres pada Maret 2015 menggantikan Hatta Rajasa.
Dalam Kongres V PAN pada Februari 2020, Zulkifli kembali terpilih sebagai ketua umum periode 2020-2025. Sampai saat ini Zulkifli juga menjabat sebagai wakil ketua MPR RI.
Meski begitu, sosok Zulhas sendiri tak lepas dari pelbagai kontroversi.
Organisasi lingkungan Greenomics menyebut bahwa Zulkifli Hasan pernah memberikan izin untuk pelepasan hutan 1,64 juta hektare atau 25 kali lipat luas Jakarta saat masih menjabat sebagai Menhut era SBY.
Zulhas dipanggil KPK untuk diperiksa sebagai saksi terkait kasus dugaan alih fungsi hutan Riau yang menjerat mantan Gubernur Riau Annas Maamun.