Louise menjadi hancur, belum lagi khawatir sakit, tapi dia tidak membiarkan hal itu mempengaruhinya.
Dia bertanggung jawab atas Prancis, dan memastikan bahwa Prancis diurus, maka dia tinggal di Lyon, dan memanggil anggota parlemen Paris, Rouen, dan Bordeaux untuk menasihatinya.
Dia menugaskan Parlemen Paris untuk membela Prancis Utara, dan mengatur sisanya untuk mengumpulkan dana yang diperlukan.
Selama itu, dia berhubungan dengan raja Spanyol di Madrid.
Dengan bantuan teman lamanya, Margaret dari Austria, Louise mengatur pembebasan putranya, dan perdamaian dengan orang-orang Spanyol dan Italia.
Dua putra Francis akan dikirim ke Madrid sebagai sandera, dan Prancis harus menyerahkan Burgundia, Louise setuju, dan menukarkan dua cucunya untuk putranya.
Dalam kata-kata Louise sendiri, janji yang dibuat di bawah tekanan tidak ada artinya.
Burgundy tinggal bersama Prancis, dan Francis kembali mengobarkan perang melawan Spanyol dan Italia.
Merasa tidak senang, raja Spanyol melampiaskan rasa frustasinya pada putra-putra Francis, saat itulah Louise memutuskan perang harus diakhiri.
Pada tahun 1528, Louise dan Margaret dari Austria, bupati Spanyol di Belanda, diam-diam membicarakan tentang perdamaian, meski banyak masalah, tetapi mereka jauh lebih bijaksana daripada rekan-rekan mereka.
Pada bulan Juli 1529 mereka bertemu di Cambrai untuk secara resmi berdamai.
Di bawah ketentuan perjanjian mereka, Prancis akan mempertahankan Burgundia, dan Francis dapat menebus putra-putranya dengan imbalan sejumlah uang yang tidak suci.