Terlepas dari semuanya, Louise dan Charles memiliki pernikahan yang relatif bahagia.
Louise berteman baik dengan Jeanne dan Antoinette, bahkan mempercayakan Jeanne dengan perwalian anak-anaknya, dan membawa Antoinette ke dalam pelayanannya sebagai pendampingnya.
Charles meninggal pada tahun 1496, meninggalkan Louise yang saat itu berusia 19 tahun sebagai janda dengan dua anak kecil, salah satunya, Francis, yang berada di urutan kedua takhta.
Meskipun mendapat tantangan dari kerabat laki-lakinya, Louise berhasil mempertahankan hak asuh dan perwalian anak-anaknya.
Ketika Charles XIII meninggal pada tahun 1498, Francis menjadi pewaris takhta.
Pamannya, Louis XII, tidak memiliki putra yang masih hidup, dan hanya memiliki dua anak perempuan, yaitu, Renee dan Claude.
Namun sangat disayangkan Louise, Francis dan Claude menikah pada tahun 1514.
Setelah kematian Raja Louis pada akhir tahun, Francis naik takhta, dan sangat bergantung pada Louise untuk membantunya memerintah.
Louise-lah yang membuat banyak penunjukkan kenegaraan, dan kepadanya Francis menyerahkan tanggung jawab memerintah ketika dia memutuskan untuk berperang melawan Negara-negara Italia.
Francis baru berusia 21 tahun ketika dia naik takhta, dan sangat ingin membuktikan dirinya sebagai seorang militer seperti rekan-rekan Spanyol dan Inggrisnya.
Louise tidak dapat membujuknya, jadi dia dengan patuh membantu mengumpulkan dana untuk perangnya, dan menjabat sebagai wali saat dia pergi.
Saat berperang di Pavia, Italia, Francis ditangkap oleh pasukan Spanyol-Italia, dan dibawa ke Madrid.