Amir muda yang gigih itu telah merebut kembali kedua kota pada tahun 1501, tetapi penguasa Uzbekistan Shaibani Khan menantangnya atas Samarkand dan pasukan Babur kalah telak.
Ini menandai berakhirnya kekuasaan Babur di tempat yang sekarang disebut Uzbekistan.
Selama tiga tahun, pangeran tunawisma itu berkeliaran di Asia Tengah, mencoba menarik pengikut untuk membantunya merebut kembali takhta ayahnya.
Akhirnya, pada tahun 1504, dia dan pasukan kecilnya berbelok ke tenggara, berbaris di atas pegunungan Hindu Kush yang tertutup salju menuju Afghanistan.
Babur, yang berusia 21 tahun, mengepung dan menaklukkan Kabul, membangun basis untuk kerajaan barunya.
Selalu optimis, Babur bersekutu dengan penguasa Herat dan Persia dan mencoba untuk mengambil kembali Fergana pada tahun 1510 hingga 1511.
Uzbek mengalahkan tentara Mughul, membuat mereka kembali ke Afghanistan, Babur mulai melihat ke selatan lagi.
Pada tahun 1521, kesempatan sempurna untuk ekspansi ke selatan muncul di Babur.
Sultan Kesultanan Delhi, Ibrahim Lodi, dibenci dan dicaci maki oleh warganya, karena memerintah kelas bawah dengan gaya sewenang-wenang dan tirani.
Setelah empat tahun pemerintahan Lodi, bangsawan Afghanistan muak sehingga mereka mengundang Babur Timurid untuk datang ke Kesultanan Delhi dan menggulingkannya.