Maka, sang ibu memutuskan untuk mencari kandidat lain yang berpotensi dan loyal di masa depan.
Selama masa itu, Margaret mulai terlibat skandal, ia disebut berada dalam apa yang mungkin merupakan perselingkuhan romantis pertamanya, dengan Henry dari Guise, putra Duke of Guise.
Menurut sumber sejarah, Catherine menemukan hubungan mereka ketika dia melihat putrinya di tempat tidur bersamanya. Mereka dihukum oleh ratu dan Henry dikirim keluar dari pengadilan.
Skandal lain akan muncul dalam pernikahan Margaret dengan Henry dari Navarre, yang kemudian menjadi Raja Henry IV dari Prancis.
Margaret menikah dengan Henry dan menjadi Ratu Navarra pada tahun 1572. Pernikahan itu sendiri terkait dengan skandal agama, yaitu antara pengantin pria Huguenot (Protestan Calvinis Prancis) dan pengantin Katolik.
Dilangsungkan hanya enam hari setelah pembunuhan dan kekerasan Hari St Bartholomew yang terkenal terhadap Huguenot.
Sejarawan berpendapat bahwa serangan besar-besaran terhadap orang-orang Protestan dipicu oleh Catherine de Medici, tetapi Margaret menyelamatkan Henry serta orang-orang Protestan penting lainnya dari kematian.
Hubungan Catherine dan putrinya pun menjadi tegang setelah pembantaian itu, sementara Henry masuk Katolik meskipun tidak ada rencana nyata untuk melakukannya.
Pada 1576, pasangan Margaret dan henry melarikan diri ke Pau dekat Pyrenees.
Jauh dari Paris, mereka pun tidak perlu lagi berpura-pura memiliki pernikahan yang bahagia. Mereka saling menyukai, tetapi tidak ada cinta antara suami dan istri.