Karena tulisan-tulisannya, ia sering ditangkap dan dipenjara oleh Belanda.
Pada tahun 1927, ia dibuang ke Boven Digul, sebuah tempat pengasingan di pedalaman Papua yang sangat terpencil dan tidak bersahabat.
Di sana, ia bertemu dengan banyak tokoh pergerakan lainnya, seperti Mohammad Hatta, Sutan Syahrir, Marco Kartodikromo, dan lain-lain.
Di Boven Digul, Sayuti Melik tidak putus asa.
Tetapi tetap berusaha belajar dan berdiskusi dengan sesama tawanan politik.
Ia juga membantu mengajar anak-anak tawanan dan mendirikan sekolah-sekolah di kamp pengasingan.
Ia bahkan berhasil menerbitkan sebuah majalah bernama Indonesia Merdeka yang berisi tentang ide-ide kemerdekaan dan perjuangan bangsa Indonesia.
Sayuti Melik juga menikah dengan Soerastri Karma Trimurti, seorang wartawati dan aktivis perempuan yang juga dibuang ke Boven Digul.
Pada tahun 1939, Sayuti Melik dibebaskan dari Boven Digul karena mendapat grasi dari Gubernur Jenderal Belanda.
Saat kembali ke Jawa dan melanjutkan aktivitasnya sebagai wartawan dan politisi.
Ia bergabung dengan Gerakan Rakyat Indonesia (Gerindo) yang merupakan salah satu partai sayap kiri yang mendukung Soekarno.
Baca Juga: Sosok Sukarni Kartodiwirjo, Pemimpin Golongan Muda yang Berani Menculik Soekarno-Hatta