Sejak awal 1960, selain menjadi Menteri Luar Negeri, Soebandrio merangkap beberapa jabatan sekaligus, yakni sebagai Wakil Perdana Menteri I (Waperdam I) dan Kepala Biro Pusat Intelijen (BPI).
Pada sekitar peristiwa pembebasan Irian Barat, Soebandrio bersama Waperdam II dan III duduk dalam pimpinan Komando Operasi Tertinggi (KOTI).
Karena itu, ia diberi pangkat Marsekal Madya Tituler.
Pada 30 September 1965, meletus peristiwa G30S yang menewaskan enam Jenderal Angkatan Darat dan satu perwira.
Dalam upaya kudeta yang gagal tersebut, Partai Komunis Indonesia (PKI) dituding sebagai dalang utama, yang menimbulkan gerakan antikomunis.
Peristiwa G30S memicu keluarnya Surat Perintah Sebelas Maret atau dikenal sebagai Supersemar, yang awalnya ditujukan untuk mengatasi konflik dalam negeri saat itu.
Namun, surat yang dikeluarkan pada 11 Maret 1966 ini menimbulkan banyak tafsir, yang berujung pada pelimpahan kekuasaan dari Presiden Soekarno ke Soeharto, yang saat itu masih menjabat sebagai Menteri/Panglima Angkatan Darat.
Soebandrio adalah salah seorang saksi peristiwa keluarnya Supersemar, yang bahkan ikut mengoreksi naskahnya sebelum diserahkan oleh Soekarno kepada Soeharto.
Sebagai Wakil Perdana Menteri, yang secara struktural adalah orang nomor dua di Indonesia setelah Presiden Soekarno, Soebandrio segera menyadari bahaya Supersemar.
Ketika melihat konsep Supersemar yang paling awal ditulis Soekarno, Soebandrio menyatakan kalau surat tersebut ditandatangani, sama saja Soekarno masuk perangkap.
Namun, terdapat perbedaan pendapat terkait koreksi yang dilakukan oleh Soebandrio dan Chaerul Saleh terhadap naskah Supersemar.
M. Jusuf berpendapat bahwa Soebandrio dan Chaerul Saleh melakukan perubahan substansial, sementara Amirmachmud menyatakan perubahan dari mereka berdua hanyalah koreksi yang bersifat redaksional (kesalahan ketik).