Dari kedua permaisuri ini, ia memiliki dua putra yang kelak menjadi penerusnya, yaitu Pangeran Alit dan Amangkurat I.
Sultan Agung naik takhta pada tahun 1613 menggantikan ayahnya yang meninggal.
Sejak awal pemerintahannya, ia berambisi untuk menyatukan seluruh Pulau Jawa di bawah kekuasaan Mataram.
Ia melakukan berbagai ekspedisi militer untuk menaklukkan kerajaan-kerajaan tetangga, seperti Surabaya, Madura, Pasuruan, Tuban, Gresik, Demak, Cirebon, Banten, dan Pajajaran.
Ia juga mengirim utusan ke Bali dan Lombok untuk menjalin hubungan diplomatik.
Salah satu lawan terberat Sultan Agung adalah VOC, yang telah mendirikan benteng di Batavia sejak tahun 1619.
VOC merupakan perusahaan dagang Belanda yang memiliki monopoli perdagangan rempah-rempah di Nusantara.
VOC juga berusaha untuk menguasai daerah-daerah yang kaya sumber daya alam dan strategis secara geopolitik.
Sultan Agung menganggap VOC sebagai ancaman bagi kedaulatan dan kesejahteraan rakyatnya.
Sultan Agung melakukan dua kali penyerangan besar-besaran terhadap Batavia pada tahun 1628 dan 1629.
Namun, kedua penyerangan ini gagal karena berbagai faktor, seperti kurangnya persediaan logistik, adanya penyakit malaria di antara pasukan Mataram, dan adanya bantuan dari kapal-kapal perang Belanda.
Meskipun demikian, penyerangan ini berhasil melemahkan VOC secara ekonomi dan politik.