Pada tahun yang sama, Joanna mengalami gangguan mental penuh. Philip akan berulang kali meninggalkannya sebagai hukuman atas perilakunya yang tidak menentu dan kasar.
Dia akan menangis sampai tertidur dan melemparkan dirinya ke dinding dengan putus asa. Namun, pernikahan bergolak pasangan kerajaan itu berhasil menghasilkan empat anak (Eleanor dari Austria, Charles V, Isabella dari Austria, dan Ferdinand I) selama waktu ini.
Setelah satu pertengkaran yang signifikan, Philip pergi untuk kembali ke tanah airnya, Flanders.
Joanna sangat ingin mengejar suami tercintanya tetapi ibunya, Ratu Isabella, melarangnya dan mengurungnya di Kastil La Mota di Medina del Campo.
Dia menghabiskan berhari-hari mondar-mandir sambil mengoceh tidak jelas, menolak untuk makan atau tidur.
Khawatir dan tidak yakin apa yang harus dilakukan tentang keadaan Joanna, Ferdinand II dan Ratu Isabella membiarkan putri mereka pergi ke Flanders.
Ini terbukti menjadi kesalahan besar karena Philip telah memiliki wanita simpanan dalam ketidakhadirannya.
Ketika Joanna berpapasan dengan nyonyanya, dia mengambil gunting dan memotong rambut saingannya.
Tidak puas, Joanna menikam wajah wanita itu. Untuk mendapatkan kembali perhatian suaminya, dia memerintahkan pelayannya untuk mencampur ramuan cinta tetapi ini semakin membuat Philip menjauh karena dia menganggapnya sebagai sihir.
Setelah kematian ibunya Ratu Isabella, Joanna naik takhta sebagai Ratu Kastilia pada tahun 1504. Philip mencoba beberapa kali untuk merebut kekuasaannya, tetapi Joanna tetap jatuh cinta