Beliau juga menjadi anggota Volksraad (Dewan Rakyat) yang mewakili kaum nasionalis Indonesia.
Karena aktivitas politiknya, Mohammad Hatta sering mengalami penangkapan dan pengasingan oleh pemerintah kolonial Belanda.
Ia pernah ditahan di Boven Digul, Sulawesi Tenggara, dari tahun 1934 hingga 1936.
Kemudian ia dipindahkan ke Banda Neira, Maluku, dari tahun 1936 hingga 1942.
Setelah Jepang menguasai Indonesia pada tahun 1942, ia dibebaskan dan kembali ke Jakarta.
Ia kemudian bergabung dengan Badan Penyelidik Usaha Persiapan Kemerdekaan Indonesia (BPUPKI) dan Panitia Persiapan Kemerdekaan Indonesia (PPKI) yang dibentuk oleh Jepang.
Pada tanggal 16 Agustus 1945, Mohammad Hatta bersama dengan Soekarno menyusun teks proklamasi kemerdekaan Indonesia di rumah Laksamana Tadashi Maeda di Jakarta.
Pada keesokan harinya, mereka membacakan teks proklamasi tersebut di depan rakyat Indonesia di Jalan Pegangsaan Timur No.56 (sekarang Jalan Proklamasi).
Dengan demikian, Indonesia menyatakan diri sebagai negara merdeka dan berdaulat.
Setelah proklamasi kemerdekaan, Mohammad Hatta menjadi wakil presiden pertama Indonesia yang mendampingi Soekarno sebagai presiden pertama.
Ia juga menjabat sebagai perdana menteri pertama dari tahun 1948 hingga 1950.
Ia memimpin pemerintahan darurat Republik Indonesia (PDRI) di Sumatera Barat ketika ibu kota Jakarta jatuh ke tangan Belanda pada tahun 1948.