Tindakan Lopez—setelah dia mengumpulkan 50.000 tentara dipandang oleh banyak orang sebagai agresi.
Tetapi, saat perang berlangsung, banyak orang Argentina dan lainnya melihat konflik tersebut sebagai perang penaklukan Mitre.
Pada awal perang, pada tahun 1865, pasukan Paraguay maju ke utara ke provinsi Brasil Mato Grosso dan ke selatan ke provinsi Rio Grande do Sul.
Masalah logistik dan penumpukan kekuatan pasukan sekutu memaksa Paraguay untuk mundur di belakang perbatasan mereka.
Pada Juni 1865, angkatan laut Brasil mengalahkan armada Paraguay di Sungai Paranadi Riachuelo, dekat kota Corrientes di Argentina; pada Januari 1866 sekutu telah memblokade sungai-sungai yang menuju ke Paraguay.
Pada bulan April Mitre memimpin pasukan invasi sekutu ke Paraguay barat daya tetapi dicegah untuk maju selama dua tahun.
Pertempuran sengit terjadi; yang paling menonjol, dimenangkan oleh Paraguay di Curupayty pada bulan September 1866.
Kemenangan itu mampu menghambat serangan sekutu selama hampir satu tahun.
Kedua belah pihak menderita kerugian besar dalam selama perang.
Pada Januari 1868 Mitre digantikan sebagai panglima tertinggi oleh marques Brasil (kemudian duque) de Caxias.
Pada bulan Februari kapal lapis baja Brasil menerobos pertahanan Paraguay di benteng sungai Humaita, dekat pertemuan sungai Parana dan Paraguay, dan terus membombardir Asuncion, ibu kota.
Dalam Kampanye Lomas Valentinas pada bulan Desember, tentara Paraguay dimusnahkan.