Setiap komponen memiliki peran dalam fungsinya, tetapi sel darah merahlah yang bertanggung jawab atas perbedaan golongan darah.
Sel-sel darah merah ini memiliki protein yang menutupi permukaannya, disebut antigen.
Antigen menentukan golongan darah, tipe A hanya memiliki antigen A, tipe B memiliki antigen B, tipe AB memiliki keduanya, dan tipe O tidak memiliki keduanya.
Sel darah merah mengandung antigen lain yang disebut protein RhD.
Ketika ada, golongan darah dikatakan positif (Rh+), ketika tidak ada, dikatakan negatif (Rh-).
Kombinasi tipikal dari antigen A, B, dan RhD memberi delapan tipe darah yang umum (A +, A-, B +, B-, AB +, AB-, O +, dan O-).
Antigen yang tidak dikenal akan diserang oleh sistem kekebalan tubuh.
Contohnya jika seseorang dengan darah tipe A menerima transfusi darah tipe B, sistem kekebalan tubuh penerima tidak akan mengenali antigen dalam darah tipe B, maka sistem kekebalan akan menyerang sel darah merah yang tak dikenal.
Inilah sebabnya orang bisa jatuh sakit atau meninggal jika menerima transfusi darah yang tidak cocok.