Penyakit itu membuatnya tidak bisa bergerak dan berbicara dengan lancar.
Dia terpaksa membatalkan ekspedisi ke Banten dan menyerahkan urusan pemerintahan kepada adiknya, Pangeran Adipati Anom.
Penyakit bisul yang diderita oleh Sunan Amangkurat I bukan hanya membuat ambisinya untuk menaklukkan Banten gagal, tetapi juga membuka peluang bagi pemberontakan-pemberontakan di dalam Mataram.
Salah satu pemberontakan terbesar adalah yang dipimpin oleh Trunojoyo, seorang adipati Madura yang berhasil merebut Surabaya dan mengancam ibu kota Mataram, Plered.
Pemberontakan ini juga didukung oleh Pangeran Puger, adik Sunan Amangkurat I yang merasa tersaingi oleh Pangeran Adipati Anom.
Akibat pemberontakan Trunojoyo dan Pangeran Puger, Sunan Amangkurat I harus melarikan diri dari Plered ke Tegal pada tahun 1677.
Dia meninggal dalam pelarian karena penyakit bisul.