Kemudian, Spanyol kembali mengirim ekpedisi di bawah Fernando de Magelhaens atau Fernando Magellan, yang tiba di Filipina Aprill 1521.
Namun, Magellan dibunuh di Filipina dan ekspedisi dilanjutkan oleh Kapten Sebastian del Cano, yang mengarahkan kapalnya ke selatan.
Tahun 1521, bangsa Spanyol di bawah pimpinan Sebastian del Cano datang ke Indonesia, tepatnya di Maluku.
Awalnya mereka disambut baik oleh Kerajaan Tidore yang bermusuhan dengan Portugis yang bersekutu dengan Ternate.
Portugis menganggap kehadiran Spanyol sebagai ancaman bagi monopoli perdagangannya.
Portugis juga menuding Spanyol melanggar perjanjian Tordesillas, karena Maluku menjadi kekuasannya.