Dia adalah Istri Kerajaan Agung (permaisuri yang disukai) ketika suaminya naik takhta di Thebes sebagai Amenhotep IV.
Pada tahun kelima pemerintahannya, dia menggantikan dewa utama Mesir Amon demi Aten.
Dia memindahkan ibukota utara ke Amarna dan mengubah namanya menjadi Akhenaten.
Sementara Nefertiti menambah namanya dengan "Neferneferuaten"—nama lengkapnya berarti "Cantik adalah keindahan Aten, Wanita Cantik telah datang.”
Transformasi agama Akhenaten membawa serta perubahan radikal dalam konvensi artistik.
Berangkat dari citra ideal firaun sebelumnya, Akhenaten terkadang digambarkan dengan pinggul feminin dan fitur berlebihan.
Gambar-gambar awal Nefertiti menunjukkan stereotip wanita muda, tetapi dalam gambar-gambar selanjutnya dia digambarkan sebagai bayangan cermin dekat Akhenaten.
Penggambaran terakhirnya mengungkapkan sosok yang agung namun realistis.