Meskipun, secara teknis, Mikoyan adalah Wakil Perdana Menteri pada saat itu, dia mungkin sama berpengaruh seperti Khrushchev sendiri dalam kebijakan luar negeri Soviet.
Dia dipercaya dengan masalah paling sensitif serta mencoba menengahi pertumbuhan ketegangan di Hongaria pada musim gugur 1956 dan membangun hubungan perdagangan dan keamanan dengan negara-negara Timur Tengah.
Pada tahun 1959, Mikoyan dikirim dalam misi penting ke Amerika Serikat — untuk meningkatkan hubungan AS-Soviet.
Di AS, dia bertemu dengan seluruh pejabat tinggi AS termasuk Presiden Dwight Eisenhower, Wakil Presiden Richard Nixon, dan Menteri Luar Negeri John Foster Dulles.
Pada tahun 1962, Khrushchev mengirim Mikoyan dalam misi terpentingnya, untuk merundingkan resolusi konklusif dari Krisis Rudal Kuba.
Ini karena Fidel Castro sakit hati ditinggalkan oleh AS dan Kremlin.
Pada November 1962, Mikoyan pada dasarnya menjadi "orang yang menyelamatkan dunia".
Saat itu, dia berhasil membujuk Castro untuk membiarkan senjata nuklir Soviet yang tersisa (yang tidak disadari AS) meninggalkan pulau itu tanpa memperburuk situasi berbahaya.
Serta menyelesaikan semua detail tentang inspeksi dan jaminan bersama dengan pejabat tinggi AS termasuk Presiden John F. Kennedy.